阿兹海默综合症药物研究进展小结

作者: MT

阿兹海默综合症(Alzheimer's disease, AD)是一种与年龄相关的神经退行型疾病, 显着病症为记忆力退化、认知障碍等。 1901年, Alois Alzheimer首次诊断并记录了这类神经类疾病患者Auguste Deter的情况, 并在1906年Auguste因病去世之后对其进行了解剖, 发现脑体积缩小、脑皮质萎缩, 银染色的脑皮质切片观察到了神经纤维的不同阶段的显着病理改变, 有些神经细胞含有一些细小的澱粉样斑块。 研究统计发现AD在65岁以上人群中发病率在10-30%, 每年患者增速在1-3%。 对全世界造成的经济损失2015年是8180亿美元, 到2018年将达到1万亿美元。

AD的经典病例机理及其相关药物研发

神经病理上, AD相关的Hallmark有突触消失、选择性神经细胞死亡、神经递质减少、细胞内外的朊蛋白样沉集。 分子机制上, 目前三个主流的AD相关分子为Aβ、APOE和Tau, 而这三种分子也是目前常用的诊断biomaker:APOE基因突变检测, Aβ和Tau的脊髓液含量测试及脑部染色扫描。

一, 神经递质相关药物:在AD药物中, 这类药物开发可以说是相对成功的。 已经上市的有胆硷酶抑制剂:卫材的多奈呱齐(Donepezil)、诺华的卡巴拉汀(Rivastigmine)、杨森的加兰他敏(Galantamine), 和NMDA受体拮抗剂:Forest的美金刚(Memantine)。 2014年FDA又批准了Donepezil和Memantine联用治疗中度到重度AD。

二, Aβ理论:1984年, 科学家在阿尔兹海默病患者大脑中发现了由39-43个氨基酸组成的β-澱粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)。 研究发现Aβ是由一种广泛存在并集中表达于神经元突触部位的膜蛋白质(澱粉样前体蛋白, APP)经β-分泌酶和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生。 最常见的亚型是Aβ1-40和Aβ1-42。 而Aβ1-42具更容易聚集, 形成Aβ沉澱的核心。

在Aβ理论中, 药物设计靶点多为β- 分泌酶(BACE)Aβ单聚体和Aβ多聚体, 目前全部在研, 失败者此起彼伏。

BACE相关药物:默克(Merck)的Verubecestat, 单药失败, 与Prodromal治疗早期AD患者的III期临床结果预计2019年二月完成。 阿斯利康/礼来的Lanabecestat (AZD3293), FDA已于2016年8月授予AZD3293快速通道地位, 目前正处于临床III期试验中, 预计将于2019年得到结果。 安进/诺华的CNP520和西安杨森/塩野义製药(Janssen/Shionogi)的JNJ-54861911正在进行II/III期临床试验。

Aβ相关药物:比较抢眼的就是单抗类药物, Bapineuzumab和Solanzumab三期临床失败。 Aducanumab正在进行临床III期。 这里得说一下罗氏“dose is the problem”, “This isn't the end for beta amyloid”这事, Gantenerumab在轻度AD临床试验失败后再度增加剂量重启III期临床;另一个与Solanezumab相似度较高的Crenezumab在轻中度AD临床2期未达主要终点的情况下增加剂量继续推进III期临床。

三, Tau蛋白:是微管结合蛋白家族中的一种支架蛋白, 研究发现AD患者的Tau的磷酸化水準是正常的2-3倍。 p-Tau蛋白从微管上脱落下来, 胞质中的Tau含量上升, 由于Tau本身的赖氨酸残基含量高, p-Tau的相互交联发生聚集形成难溶的纤维束。

TauRx公司创始人便是Tau理论的发现者, 一直致力于Tau磷酸化抑制剂的开发, 临床开发过程也是一路坎坷。 最初临床试验结果显示LMTX有效, 但由于LMTX是一种基于亚甲兰(Methylene blue)的药物, 在体内代谢后会让尿液变色, 这会导致患者得知自己在服用治疗药物产生安慰剂效应。 于是设计对照组为每次4 mg, 每日两次的LMTX, 但试验结果发现LMTX加入到治疗AD的标準疗法中对患者认知能力的衰退没有显着影响。 公司分析后继续加入接受标準疗法的对照组试验 vs 4mg, 100mg, 初步试验结果表明, LMTX单一疗法在两种不同剂量下, 与接受综合疗法的患者相比, 都让患者的认知能力显着提高 (p

Is this the end for beta amyloid and tau theory?

这个问题再次提起的原因是今年4月份, vTv的Azeliragon III期临床失败, 机制上Azeliragon很理想, 作用的RAGE可以促进Aβ的聚集及Tau的磷酸化, 而这次失败对这两条路又添了堵。

除了临床试验失败造成对Aβ理论的动摇,科研上也有对Aβ的不同看法,其中之一就是Aβ的产生是一种大脑抗病菌感染机制。 2010年,Stephanine J. Soscia等发现Aβ是一种具有抗菌功能的多肽,并测试了12种细菌,对其中7种细菌的抑菌活性好于或等于抗菌肽LL-37。2017年,David C. Emery等对AD患者的大脑组织样本进行了16S rRNA测序,发现AD患者脑组织的细菌数量明显多于非AD脑组织,其中放线菌(Actinobacteria)较多。这个理论还很早期,组织来自于晚期AD患者,很有可能是因为自身抵抗力下降加上人工看护不足导致病菌感染,很难说是初期就有细菌感染。

vTv失败消息的前2个月,也就是2018年2月,FDA出了工业界对早期AD药物开发指南,新的有效的诊断方法及biomarker或将推动新药上市。指南里将早期AD分了四个阶段:

于Stage 3的评估方法可以使用每日功能和认知效果测试,但要求神经心理(neuropsychological)的测试与认知功能受益是相互独立的。而在Stage 2,FDA则可以考虑神经心理上的受益作为上市标準。

于Stage 1的情况,患者的biomarker上调,神经心理上(Neuropsychological)的敏感度有异常,但功能正常,这里就可以使用biomarker作为评判标準,但是这需要对认识各种biomarker在AD进程中的作用。

Imaging Biomarker

CSF biomarker

AD样本的需要患者去世解剖获得,疾病进展相关的biomaker(突变或表达改变)研究较少,政府也在大力推动整个领域的科学研究,Randall Betaman的研究发现p-Tau总量于大脑澱粉样有关,而不只是AD。不得不承认,这是将T-Tau和p-Tau作为诊断标準的一盆冷水,这要求更加细分p-Tau亚型。而Michelle今年发表的文章中则指出p-Tau(p-Tau181)是比T-Tau(Total-tau)更好的biomaker。除此之外,利用iPS分化成AD神经细胞模型和基因测序技术将大力推动对biomarker的认知。近期的一篇文章发现ApoE4可能是AD的driver gene,相比于ApoE3,ApoE4表达的人源细胞的Aβ40/42和p-Tau的表达量增加,且导致GABA表达下降。正常功能的ApoE3与ApoE4的同源性较高,差别在于Cys112和Arg112,未来也许可以通过对APOE进行基因编辑来治疗AD。

此外,对Aβ聚体清理的机制研究也有一定进展,Hadas等採用了单细胞RNA测序技术,分析了从AD模型小鼠和正常小鼠大脑中提取的8000多个免疫细胞。发现了两种新的细胞群,期基因表达与小胶质细胞大致相似,而且这两种细胞只出现在AD模型小鼠脑内,其中能够吞噬Aβ的细胞群DAM受TRAM2启动。利用TRAM2改造小胶质细胞进行细胞治疗,这里比较看好这个成药的可能性,就算Aβ是大脑抗菌反应成立,在不阻断Aβ形成和聚集的情况下,可用DAM清除可能包裹病菌的Aβ聚体。利用TRAM2改造小胶质细胞进行细胞治疗。

最后,除了药物,食疗产品也被推荐用于对药物无效的AD患者,如Cerefolin,产品提供人体所需营养,但并没有证据显示可以提高认知功能或改善行为。有些临床试验会为患者提供高计量的维他命E。、

除了临床试验失败造成对Aβ理论的动摇,科研上也有对Aβ的不同看法,其中之一就是Aβ的产生是一种大脑抗病菌感染机制。 2010年,Stephanine J. Soscia等发现Aβ是一种具有抗菌功能的多肽,并测试了12种细菌,对其中7种细菌的抑菌活性好于或等于抗菌肽LL-37。2017年,David C. Emery等对AD患者的大脑组织样本进行了16S rRNA测序,发现AD患者脑组织的细菌数量明显多于非AD脑组织,其中放线菌(Actinobacteria)较多。这个理论还很早期,组织来自于晚期AD患者,很有可能是因为自身抵抗力下降加上人工看护不足导致病菌感染,很难说是初期就有细菌感染。

vTv失败消息的前2个月,也就是2018年2月,FDA出了工业界对早期AD药物开发指南,新的有效的诊断方法及biomarker或将推动新药上市。指南里将早期AD分了四个阶段:

于Stage 3的评估方法可以使用每日功能和认知效果测试,但要求神经心理(neuropsychological)的测试与认知功能受益是相互独立的。而在Stage 2,FDA则可以考虑神经心理上的受益作为上市标準。

于Stage 1的情况,患者的biomarker上调,神经心理上(Neuropsychological)的敏感度有异常,但功能正常,这里就可以使用biomarker作为评判标準,但是这需要对认识各种biomarker在AD进程中的作用。

Imaging Biomarker

CSF biomarker

AD样本的需要患者去世解剖获得,疾病进展相关的biomaker(突变或表达改变)研究较少,政府也在大力推动整个领域的科学研究,Randall Betaman的研究发现p-Tau总量于大脑澱粉样有关,而不只是AD。不得不承认,这是将T-Tau和p-Tau作为诊断标準的一盆冷水,这要求更加细分p-Tau亚型。而Michelle今年发表的文章中则指出p-Tau(p-Tau181)是比T-Tau(Total-tau)更好的biomaker。除此之外,利用iPS分化成AD神经细胞模型和基因测序技术将大力推动对biomarker的认知。近期的一篇文章发现ApoE4可能是AD的driver gene,相比于ApoE3,ApoE4表达的人源细胞的Aβ40/42和p-Tau的表达量增加,且导致GABA表达下降。正常功能的ApoE3与ApoE4的同源性较高,差别在于Cys112和Arg112,未来也许可以通过对APOE进行基因编辑来治疗AD。

此外,对Aβ聚体清理的机制研究也有一定进展,Hadas等採用了单细胞RNA测序技术,分析了从AD模型小鼠和正常小鼠大脑中提取的8000多个免疫细胞。发现了两种新的细胞群,期基因表达与小胶质细胞大致相似,而且这两种细胞只出现在AD模型小鼠脑内,其中能够吞噬Aβ的细胞群DAM受TRAM2启动。利用TRAM2改造小胶质细胞进行细胞治疗,这里比较看好这个成药的可能性,就算Aβ是大脑抗菌反应成立,在不阻断Aβ形成和聚集的情况下,可用DAM清除可能包裹病菌的Aβ聚体。利用TRAM2改造小胶质细胞进行细胞治疗。

最后,除了药物,食疗产品也被推荐用于对药物无效的AD患者,如Cerefolin,产品提供人体所需营养,但并没有证据显示可以提高认知功能或改善行为。有些临床试验会为患者提供高计量的维他命E。、

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